杨戬劈山救母未果，被罚驻守天机阁守护上古神物天珠。一日，对天珠虎视眈眈的蒙面妖为夺天珠与杨戬在天机阁大战，致使天珠遗落凡间。杨戬为寻天珠携哮天犬一同下凡，结识陵山村村民瑶姐及其女惠儿，却意外发现瑶姐为帮女儿续命，将天珠藏于惠儿身上。一边是神职使命，另一边却关乎人命，就在杨戬犹豫不决之际，蒙面妖再度来袭。二人大战之中杨戬意外发现，蒙面妖竟然是伏妖神镜受自己的神力冲撞幻化而成。杨戬为救苍生，终召唤出天眼，与镜妖展开殊死搏斗。
江城某民宿发现一具女尸，通过调查走访，警方确认死者为省立医院实习医生童话。在侦破此案的过程中，重案队长徐凯发现同是警察陆婷的父母卷入了此案。但随着凶杀案背后的一段不堪回首的往事浮出水面，徐凯发现幕后真凶另有其人。
影片聚焦“无声末世”第一天，人类尚未掌握“出声即死”的法则，在怪物面前不堪一击。数以千计的怪物从天而降，怪物数量达到系列之最，视角也从前作的乡村小镇升级到美国第一大都市——纽约，全球沦陷，人类生活的街道、地铁、超市等地都变得危机四伏，一旦出声便会被潜藏的怪物“贴脸开大”，喧嚣的纽约沦陷为一座沉默的孤城，苟活的人类在此上演一场极限大逃亡。
