上海徐家汇棚户区附近河内发现一具女性白骨，巡捕房老虎探长钟朗（吕良伟 饰）和科学家康华生（徐亮 饰）、圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）结伴前往现场调查，结果发现该白骨被人通过特殊方法伪造成一具死亡达三年的陈尸。华生通过头骨进行了复原，其中一幅画像竟与不久前离奇失踪的上海沪江饭店女经理杜兰极其相似。杜兰的背后有黑帮头目顺爷支撑，其真实身份叶扑朔迷离。钟朗隐隐觉得杜兰和自己当年从事的工作多有相近之处。该案所牵涉的人员和层面越来越广，警方高层则遽然下达了终止调查的命令。 钟朗执拗地展开独立调查，却没想到前方是一个深不见底的黑洞……
阿川（张孝全 饰）是一位性格十分温和的男子，某一日，正在工作的他忽然昏倒，然而经医生检查后发现身体并无异状，医生诊断阿川有可能患有精神方面的疾病。阿川回到了老家疗养，在那里生活着他的父亲王伯伯（王羽 饰）和姐姐小芸（黄湘琪 饰）。让王伯伯没有想到的是，阿川竟然杀死了小芸。 王伯伯将阿川关进了小屋之中，独自处理了女儿的尸体。小芸的丈夫许久不见妻子，找上门来，就在他快要找到阿川的藏身之处时，王伯伯杀死了他。小芸和丈夫的双双失踪引起了警方的注意，两名警察锁住了王伯伯，接近了阿川所在的小屋，却反被阿川杀死。为了替儿子掩盖罪行，王伯伯顶替了全部的罪过。
一场意外让张渔（苏妙玲 饰）的脑部受损，成为了生活无法自理的精神病人。武江（李治中 饰）是张渔青梅竹马的好友，他将张渔接到了自己的家中，无微不至的照料着他。张渔的病情看似并无好转，但一次偶然中，武江发现张渔在睡梦中居然恢复了理智，说着梦话回忆着从前的故事，这让武江看到了张渔治愈的希望。 武江自己的生活亦是一团糟，个性火爆的他有着轻微的暴力倾向，总是忍不住要以暴力来解决问题，为此，他接连干了好几份工作却总是不能长久。武江和张渔，两个个性存在缺陷的人，相互扶持，相互依靠，他们能否靠自己的双手改变未来呢？
圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）依据历年判案的经历写出《上海疑案》一书，随即成为热卖作品。在胜男的记者招待会上，一只装有带血匕首的盒子被送入会场，引起骚动，胜男直觉这把刀和她的书有关。与此同时，圣约翰大学一名女学生遇害，胜男和康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）一同前往现场调查，终于将死者和那把匕首联系在一起。胜男推断这是根据她的小说内容进行的模仿杀人案。相同事件接连发生，在社会上引起轰动，胜男承受了巨大的压力，危机时刻老虎探长钟朗（吕良伟 饰）介入调查。 他们根据现场留下的黑色玫瑰的线索顺藤摸瓜，却发现出版《上海疑案》的书店与事件有着千丝万缕的关系，真相究竟如何？
