电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。 新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
17岁的程苗苗（孙千饰）和16岁的程芽芽出生在林七油田采油一厂，家里三代都是油田职工，父亲程鹏飞是耳鼻喉科医生，母亲贾代玉是车队后勤，全家从西北搬迁到海边基地河坪镇。九十年代末，苗苗怀揣对外面世界的向往，拉着青梅竹马的发小李肆（翟子路饰）和闺蜜胡秋敏，打算利用高一暑假开启“去香港迎回归”的冒险行动，却出师不利。另一边，16岁的弟弟程芽芽上后山考古，差点被当成盗墓者。母亲贾代玉十分头疼，这对姐弟也开始了鸡飞狗跳的高中生涯。程苗苗陷入了和李肆的情谊危机，而弟弟程芽芽班上转来通缉犯的女儿袁山青，芽芽第一个站出来为袁山青抵挡了四面八方的敌意。孩子们在变化中迎来了成长。
出生于贫困的家庭之中，心地却非常善良的片切友一（吉沢亮 饰）、拥有超高智商，成绩在班级中名列前茅的美笠天智（山田裕贵 饰）、内心充满了正义感，无法忍受一切不公平之事的泽良宜志法（内田理央 饰）、个性内向，喜欢二次元文化的宅女心木友都（根本风 饰）和衔着金汤匙出生的大少爷四部诚（久保田悠来 饰）五人是在同一个班就读的好友，一天，班上校外教学旅行的班费被人偷走，而偷钱的那个人就在这五人之中。 丢失的钱被用来缴纳了报名费，五人就此被卷入了一个名为“朋友游戏”的比赛之中，讽刺的是，若想要成为这个朋友游戏里最后的赢家，他们必须相互背叛。
