《毒枭》在经过三季于哥伦比亚的反毒战争后将告一段落。Netflix将原来的第四季独立出来作为衍生剧《毒枭：墨西哥篇》（Narcos:Mexico）。本作将聚焦于反毒战争的起源–墨西哥的瓜达拉哈拉贩毒集团，时间也将移前至80年代，讲述冷静﹑大胆﹑头脑清晰﹑忠于亲友的FelixGallardo（DiegoLuna饰）如何把散乱的贩毒者统一起来，成为被称为「Godfather」的大毒枭。而缉毒局探员KikiCamarena（MichaelPena饰）带着妻儿从加州搬到瓜达拉哈拉，但他没意料到此反毒战的危险程度，并引发了惨剧。在《毒枭》第一季中曾提到，Kiki被贩毒集团抓获后，死前曾被剥了两腿的皮﹑对着手脚开枪﹑用电钻钻头等。不过他的死也令缉毒局开始对毒枭穷追猛打。
高中生玉灿美（辛睿恩饰）的亲哥哥在学校跳楼身亡，学校和警方都一口咬定哥哥是自杀。觉得另有内情的玉灿美，决定转校，誓要找出真凶为哥哥复仇。
在一所临海别墅里，住着Charlie（查理·辛CharlieSheen饰）和Alan（乔恩·克莱尔JonCryer饰）兄弟俩，一个是花花公子作曲家，身边总有穿梭不断的美女；一个是离婚后被老婆赶出来的按摩师，只能寄居在哥哥家里。这两个单身汉的生活里还有一个小小的“好汉”——Alan的儿子Jake（安加斯·T·琼斯AngusT.Jones饰），每到周末，Alan就会从前妻家里把Jake接到这所单身汉别墅。值得一提的是几个不时在兄弟俩生活中露一把脸的配角，让兄弟两个对女人产生阴影的魔鬼老妈，刻薄的前妻，拽得要死的清洁女佣，还有和Charlie春宵一夜之后就跟踪了他两三年的邻居Rose。
